Nació en Nápoles (Italia), en ese momento perteneciente a la corona española, y fue el sexto de diez hijos y hermano menor de Pietro Filippo Scarlatti, también músico. Lo más probable es que comenzase estudiando con su padre, el compositor y profesor Alessandro Scarlatti; otros compositores que pudieron ser sus profesores fueron Gaetano Greco, Francesco Gasparini y Bernardo Pasquini, influyendo todos ellos en su estilo musical. Se convirtió en compositor y organista de la capilla real de la Corte Española de Nápoles en a los dieciséis años, y en 1704 revisó la ópera Irene de Carlo Francesco Pollarolo para una representación en Nápoles. Poco después su padre le envió a Venecia. En 1709 fue a Roma para ponerse al servicio de la exiliada reina polaca María Casimira. Durante su estancia en Roma conoció a Silvius Leopold Weiss y Thomas Roseingrave, el cual encabezó la recepción entusiasta de las sonatas del compositor en Londres. Domenico era ya un eminente clavecinista, y hay un relato que cuenta que en una prueba de talento con Georg Friedrich Händel en el palacio del cardenal Ottoboni en Roma, se le declaró superior a Händel en este instrumento, pero inferior en el órgano. Más tarde, cuando ya era mayor, se sabe que se persignaba en veneración cuando hablaba de las aptitudes de Händel.